|
Wpływ fitosteroli produktu Danacol® na metabolizm i wchłanianie lipoprotein dr n. farm. Paweł Bodera
Wojskowy Instytut Higieny i Epidemiologii im. gen. Karola Kaczkowskiego w Warszawie
Szeroko dyskutowanym zagadnieniem w dobie chorób cywilizacyjnych staje się wpływ niewłaściwej diety na występowanie choroby niedokrwienej serca (ChNS). W niniejszym artykule omówiony jest ten aspekt, metabolizm lipidów w kontekście pozytywnego wpływu fitosteroli na poziom frakcji „złego” cholesterolu LDL oraz przegląd najnowszych doniesień klinicznych składników czynnych produktu Danacol®.
Zwiększone ryzyko wystąpienia chorób cywilizacyjnych zależne od diety
Miażdżyca tętnic oraz towarzyszące jej stany, takie jak choroba naczyń wieńcowych, choroba niedokrwienna naczyń mózgowych i schorzenia naczyń obwodowych, są wynikiem zaburzeń metabolicznych objawiających się podwyższonymi poziomami frakcji cholesterolu i triglicerydów we krwi, czyli hiperlipidemii. Głównym czynnikiem rozwoju miażdżycy są dyslipidemie (zaburzenia w metabolizmie lipidów), m.in. hiperlipidemia (hipercholesterolemia) oraz obniżone stężenie cholesterolu zawierającego lipoproteiny o wysokiej gęstości (high-density-lipoprotein cholesterol – HDL-C). Przyczyny dyslipidemii mogą być różne – znajdują się wśród nich zarówno choroby genetyczne, jak i siedzący tryb życia oraz wysokokaloryczna dieta, bogata w tłuszcze nasycone oraz cholesterol. Preparaty hormonalne, a zwłaszcza estrogeny, progestageny i doustne środki antykoncepcyjne, a także retinoidy powodują niekorzystne zmiany w stężeniu lipidów w organizmie kobiet. U kobiet w wieku okołomenopauzalnym niedobory hormonalne są przyczyną wzrostu stężenia cholesterolu całkowitego. Do najważniejszych czynników ryzyka choroby niedokrwiennej serca (ChNS) należą zwiększone stężenie LDL-C, obniżone stężenie HDL-C, palenie papierosów, nadciśnienie, cukrzyca typu 2, zaawansowany wiek, stwierdzone w wywiadzie rodzinnym u krewnych z pierwszym stopniem pokrewieństwa przedwczesne przypadki ChNS, czyli u mężczyzn poniżej 55. roku życia, a u kobiet poniżej 65. roku życia. Aterogeneza, czyli proces tworzenia blaszki miażdżycowej w naczyniach wieńcowych, prowadzący do choroby niedokrwiennej serca, manifestuje się podwyższonym poziomem cholesterolu. Jednakże, nawet w przypadku współistnienia innych czynników ryzyka, stężenie cholesterolu całkowitego poniżej 160 mg/dl zmniejsza ryzyko wystąpienia ChNS. Badania epidemiologiczne pokazały zależność pomiędzy spożywaniem w nadmiarze nasyconych tłuszczy pochodzenia zwierzęcego a zwiększeniem stężenia cholesterolu. Podstawą terapii hipercholesterolemii jest obniżenie konsumpcji nasyconych tłuszczy i zastępowanie ich tłuszczami pochodzenia roślinnego [1].
Metabolizm lipoprotein
Lipoproteiny są strukturami wielkocząsteczkowymi, które składają się z lipidów i białek. Lipidy zawierają wolny i zestryfikowany cholesterol, triglicerydy i fosfolipidy. Składniki białkowe, czyli apolipoproteiny, są odpowiedzialne za stabilność strukturalną lipoprotein oraz uczestniczą jako ligandy podczas wiązania lipoprotein z receptorem. Lipoproteiny sferyczne zawierają elementy ulokowane centralnie (lipidy) mające najmniejszą rozpuszczalność w wodzie, czyli estry cholesterolu i triglicerydów, natomiast składniki polarne rozpuszczalne w wodzie (fosfolipidy, apoproteiny oraz niezestryfikowany cholesterol) są ulokowane na powierzchni. Cząsteczki lipidów mające hydrofobowy charakter, nie mogą być transportowane bezpośrednio w środowisku wodnym, czyli poprzez krew. W celu umożliwienia takiego transportu powstają kompleksy lipoproteinowe, np. chylomikrony, HDL, LDL, VLDL, których otoczka jest hydrofilowa, a cała cząsteczka rozpuszczalna w wodzie. Produktem budulcowym dla chylomikronów są kwasy tłuszczowe powstające z dostarczonych z pożywieniem triglicerydów i cholesterolu, wchłoniętych z jelita cienkiego przez komórki nabłonkowe. Chylomikrony transportują triacyloglicerole, fosfolipidy i cholesterol, pochodzące z pokarmu, z jelita cienkiego do wątroby i mięśni. Co ciekawe, cholesterol i sterole roślinne są wchłaniane w jelitach przy udziale tego samego transportera – białka Niemanna-Picka typu C1 (NPC1) [2].
Współistnienie podwyższonego stężenia triglicerydów we krwi, niskiego stężenia frakcji cholesterolu HDL i podwyższonego poziomu frakcji LDL oraz wychwyt aterogennych (miażdżycowych) lipoprotein przez wątrobę i ścianę tętnic, tworzy pełen obraz tzw. dyslipidemii aterogennej, związanej z opornością na insulinę [3]. Prekursorem frakcji LDL jest cholesterol zawarty w pożywieniu, który zostaje dostarczony do wątroby przy udziale remnantów i zwiększa osoczowe stężenie LDL poprzez ograniczenie, zależnego od receptorów dla LDL, katabolizmu LDL w wątrobie.
Napływ wolnych kwasów tłuszczowych powoduje wytwarzanie w wątrobie lipoprotein o bardzo małej gęstości (VLDL – very low density lipoprotein). VLDL transportują lipidy z wątroby do tkanek tłuszczowych. Nowo powstałe w wątrobie VLDL zawierają apolipoproteiny – ApoB-100, apoE oraz apoC-I, C-II i C-III oraz triglicerydy pochodzenia endogennego. ApoA-V (modulator metabolizmu triglicerydów) modyfikuje stężenia osoczowych triglicerydów, poprzez wpływ na wątrobowe wydzielanie triglicerydów VLDL oraz pobudzanie zachodzącej za pośrednictwem LPL hydrolizy chylomikronów i triglicerydów VLDL [4].
ApoA-V jest wytwarzany jedynie w wątrobie, a pomimo tego jej bardzo niskie stężenie w osoczu (0,1% stężenia apoA-I) bardzo silnie wpływa na stężenie triglicerydów osoczowych. Osoczowy VLDL jest następnie rozkładany przy udziale LPL w procesie zbliżonym do procesów lipolitycznych, którym podlegają chylomikrony. Wszystkie cząstki LDL będące w osoczu wywodzą się z VLDL. ApoE jest istotna dla wiązania oraz wychwytu lipoprotein osoczowych, a także w miejscowej redystrybucji lipidów do komórek. ApoE odgrywa główną rolę w metabolizmie lipoprotein bogatych w triglicerydy (chylomikronów, remnantów chylomikronów, VLDL oraz LDL).
W eliminacji osoczowej frakcji LDL pośredniczą głównie receptory LDL; tylko w niewielkim stopniu eliminacja z osocza zachodzi za pośrednictwem mechanizmów niereceptorowych. Zidentyfikowano ponad 900 mutacji genu receptora LDL w populacji ludzkiej, co powoduje wysokie stężenie LDL w osoczu oraz dziedziczną hipercholesterolemię [5].
Tyroksyna oraz estrogeny zwiększają ekspresję genu receptora dla LDL, co tłumaczy ich wpływ na obniżenie stężenia LDL-C [6]. Najskuteczniejsza zmiana diety, czyli zmniejszenie ilości tłuszczów nasyconych oraz cholesterolu i zastąpienie ich tłuszczami nienasyconymi, działa poprzez zwiększenie ekspresji wątrobowego receptora dla LDL [7].
Istotna część złożonego procesu, za pośrednictwem którego komórki kontrolują ilość wolnego cholesterolu, to regulacja ekspresji receptora dla LDL [8].
Utlenianie cząsteczki LDL jest czynnikiem aterogennym, ponieważ modyfikacja na drodze oksydacji jest koniecznym etapem wychwytu LDL przez receptory oczyszczające (scavenger receptors – SRs) zlokalizowane na komórkach układu immunologicznego – makrofagach. W wyniku tego w tętnicach, w których toczy się proces chorobowy powstają tzw. komórki piankowate. Komórki piankowate wychwytują cząsteczki oxLDL poprzez receptory zmiatające (scavenger receptors).
Cząteczka oxLDL, czyli utleniona lipoproteina o małej gęstości (oxidized low density lipoproteins – oxLDL) ulega nadtrawieniu i po przekształceniu, zostaje „przedstawiona” limfocytowi T, inicjując klasyczną reakcję immunologiczną, będącą bodźcem dla odpowiedzi zapalnej [9]. Widzimy tutaj, jak ważnym czynnikiem diety mogą być fitosterole, przeciwdziałając utlenianiu się lipoprotein. Lipoproteiny o wysokiej gęstości uczestniczą w transporcie zwrotnym cholesterolu, przenosząc go od komórek tkanek obwodowych do wątroby. Wątroba to jedyny organ mogący eliminować cholesterol z organizmu poprzez syntezę kwasów tłuszczowych. HDL to zróżnicowana grupa cząstek, które powstają z remnantów powierzchniowych VLDL.
Lipoproteiny HDL charakteryzują się niską zawartością lipidów w stosunku do wysokiej zawartości białek. HDL są lipoproteinami, które zmniejszają ryzyko wystąpienia ChNS, więc wysokie ich stężenia są wysoce pożądane. Odwrócony transport cholesterolu, przy udziale którego jego nadmiar jest usuwany z komórek i przenoszony do wątroby a następnie wydalany, to najważniejszy proces ochronny w którym bierze udział HDL (Ryc. 1).
Utrata kontroli komórek, zwłaszcza hepatocytów, nad poziomem krążących lipoprotein jest wynikiem podwyższonego poziomu LDL („złego cholesterolu”). Cząsteczki LDL wnikają w nadmiarze do wnętrza komórek na zasadzie różnicy stężeń, w wyniku czego zwiększa się stężenie cholesterolu we wnętrzu ściany naczyniowej. Nadmiar LDL krążący we krwi, który nie został sprawnie usunięty, podlega oddziaływaniu wolnych rodników i enzymów (fosfolipazy, proteazy i enzymów lizosomalnych komórek), jak i innych substancji obecnych w krążeniu (glukoza i dialdehyd malonowy – MDA). Lipoproteina LDL posiada „własne” substancje zabezpieczające ją przed oksydacją, do których należą alfa-tokoferol, gamma-tokoferol, karotenoidy (beta-karoten, alfa-karoten, likopen, kryptoksantyna, kantaksantyna, luteina, zeaksantyna) oraz retinoidy.
Jeżeli dojdzie do wyczerpania się naturalnych antyoksydantów rozpoczyna się modyfikacja LDL. Modyfikacji ulegają nienasycone kwasy tłuszczowe fosfolipidów oraz apoproteina B. Dochodzi do zmian w obrębie reszt tyrozyny, lizyny lub do fragmentacji cząsteczki białka. LDL po modyfikacji zmieniają swoje właściwości, stają się obce antygenowo nie będąc prawidłowo rozpoznawane przez receptor dla niezmodyfikowanych LDL (natywnych LDL).
Dochodzi do wiązania się HDL z przeciwciałami i usuwania ich przez receptory LPR w wątrobie, kolejno przez: fagocytozę, przy pomocy receptora scavenger makrofagów i zmodyfikowanych komórek ściany naczyń, co prowadzi do tworzenia komórek piankowatych.
Sterole roślinne nie są estryfikowane oraz włączane do chylomikronów, odwrotnie niż to ma miejsce w przypadku cholesterolu. Dwa zespoły wiążące – rodziny białek będące półtransporterami, występujące na błonie plazmatycznej enterocytów (komórek jelita cienkiego tworzących nabłonek błony śluzowej jelita), przenoszą sterole roślinne z powrotem do światła jelit, zapobiegając ich przyswajaniu przez organizm [11].
Fitosterole są zdolne do zajmowania miejsca cholesterolu w znajdujących się w świetle jelita strukturach - micelach, co powoduje hamowanie jego wchłaniania. Dodatkowo fitosterole roślinne konkurują z cholesterolem o miejsce wiązania w transporterze NPC1. W komórkach enterocytów fitosterole stymulują aktywność wątrobowego czynnika transkrypcyjnego LXR (liver X receptor), który zwiększa ilość transporterów związanych z transportem cholesterolu na zewnątrz enterocytów do światła jelita lub do formowanych cząsteczek HDL. W odpowiedzi na zmniejszony poziom cholesterolu, w wątrobie dochodzi do wtórnego zwiększenia ilości receptora dla LDL-C i tym samym obniżenie LDL w krwi (Ryc. 2).
Znaczenie obecności fitosteroli w diecie wykazane w badaniach klinicznych
Podobieństwo strukturalne fitosteroli, związków pochodzenia roślinnego i cholesterolu przekłada się również na podobieństwo losów tych związków w ustroju. Fitosterole wchłaniają się z przewodu pokarmowego w znacznie mniejszym stopniu niż cholesterol. Jest to wysoce selektywny proces, w wyniku czego obserwuje się wyraźne różnice w ilości wchłanianych cząsteczek.
Obniżenie stężenia cholesterolu występuje przy stosowaniu steroli i stanoli w diecie na poziomie 1 do 3 g dziennie, przy czym nie zaobserwowano lepszych efektów przy zwiększaniu dawki powyżej 3 g dobę [13].
Modyfikacja sposobu żywienia polegająca na stosowaniu diety uzupełnionej o sterole i stanole roślinne powoduje obniżenie stężenia cholesterolu LDL w osoczu krwi średnio o 15% [14]. Dane epidemiologiczne pokazują, że obniżenie stężenia cholesterolu LDL o 10% zmniejsza ryzyko wystąpienia choroby niedokrwiennej serca o 20%. Ostatnie doniesienia wskazują również na to, że sterole roślinne mogą być ważnym czynnikiem profilaktycznym w rozwoju raka
gruczołu sterczowego [15].
Badania epidemiologiczne prowadzone na szeroką skalę pokazują, że w etiologii wielu nowotworów ważne są zwyczaje żywieniowe związane z rodzajem spożywanego tłuszczu. Badania populacyjne wykazały, że istnieje związek pomiędzy ilością spożywanych tłuszczów pochodzenia zwierzęcego i zapadalnością na nowotwory jelita grubego, gruczołu sutkowego, trzonu macicy, jajników i gruczołu krokowego u mężczyzn (prostaty). Zauważono silną zależność
pomiędzy długotrwałym spożywaniem tłuszczów pochodzenia zwierzęcego, a zwiększonym ryzykiem wystąpienia raka odbytnicy [16].
W badaniach klinicznych wykazano, że wpływ stanoli i steroli jest addytywny do efektów innych strategii terapeutycznych, np. ograniczenia zawartości tłuszczów w diecie lub stosowania leków obniżających stężenie cholesterolu, takich jak statyny [17].
W ostatniej dekadzie przeprowadzono wiele randomizowanych badań klinicznych, aby określić skuteczność i bezpieczeństwo produktów zawierających fitosterole, w zapobieganiu chorobie niedokrwiennej serca a także we wspomaganiu leczenia farmakologicznego, z zastosowaniem
statyn.
Stosowanie w diecie steroli roślinnych na poziomie od 1,5 do 2,4 g dziennie przez 2-3 tygodnie zmniejsza wchłanianie cholesterolu w przewodzie pokarmowym, przyczyniając się do obniżenia frakcji LDL w osoczu. Udowodniono, że większe ilości steroli roślinnych w diecie nie przynoszą dodatkowego efektu. [18]. Długotrwałe spożywanie steroli i stanoli roślinnych zawartych w produktach spożywczych, na poziomie 1,6-2 g/dobę jest całkowicie bezpieczne i powoduje obniżenie frakcji cholesterolu LDL w osoczu o 10%.
Wynikiem takiej redukcji LDL jest zmniejszenie ryzyka wystąpienia choroby niedokrwiennej serca o 10-20% w ciągu kolejnych 5 lat spożywania produktów zawierających fitosterole.
Wieloośrodkowe, randomizowane badanie kliniczne, podwójnie zaślepione, pod kontrolą placebo wykazało, że u osób badanych z umiarkowaną hipercholesterolemią (n=60) przyjmujących 1,6 g steroli roślinnych uzupełnionych o sfermentowane mleko (Danacol®) oraz produkt kontrolny nie zawierający fitosteroli (n=56), obniżanie się poziomu cholesterolu całkowitego było widoczne już po 3 tygodniach stosowania, stabilizując się po 6 tygodniach na poziomie średnio o 18,8 mg/dl niższym od wartości wyjściowych. Ponadto, pod koniec okresu obserwacji zaobserwowano obniżenie się poziomu frakcji LDL-C o 0,47 mmol/l i 10,6% różnicę w stosunku do grupy kontrolnej [19]. Podobny efekt obniżenia się poziomu LDL-C był obserwowany podczas leczenia statynami. Co więcej, codzienna konsumpcja fitosteroli obniżyła poziom 8-izoprostanu, który jest istotnym czynnikiem oksydacji cząsteczek LDL w badaniach in vivo.
Zaobserwowano, że stosowanie Danacolu® nie miało wpływu na poziom HDL w osoczu krwi w 21 i 42 dniu obserwacji klinicznej [20]. Zawartość steroli roślinnych w tym produkcie jest zatem wystarczająca do obniżenia poziomu cholesterolu LDL-C bez wpływu na poziom HDL w osoczu. W tym badaniu została potwierdzona redukcja poziomu cholesterolu LDL-C w wyniku diety zawierającej fitosterole w niskich dawkach (1,6 g dziennie) w produktach niskotłuszczowych (poniżej 1,5% tłuszczu). Codzienne stosowanie produktu Danacol® spowodowało obniżenie się o 10,6% frakcji LDL- C cholesterolu w porównaniu do grupy kontrolnej i to przy braku jakichkolwiek działań ubocznych.
Metaanalizy badań klinicznych z randomizacją znajdują się najwyżej w hierarchii wiarygodności danych, zatem warto przytoczyć wyniki dwóch z nich, opublikowanych niezależnie od siebie w 2003 r. [19] i 2008 r. [20].
Analiza wyników 41 randomizowanych badań klinicznych przeprowadzonych pod kontrolą placebo w USA i Europie wykazała, że codzienne spożycie steroli i stanoli roślinnych na poziomie 2 g dziennie obniża poziom lipoprotein o małej gęstości (LDL) w osoczu krwi o 10% [21]. Badania epidemiologiczne prowadzone na szeroką skalę pokazały, że codzienne stosowanie produktów zawierających fitosterole jest całkowicie bezpieczne a długotrwałe stosowanie takiej diety łącznie z lekami obniżającymi poziom cholesterolu obniża zapadalność na chorobę niedokrwienną serca od 12% do 20% w okresie 5 lat i 20% w dalszym okresie życia. Dostępne obecnie obszerne dane kliniczne dają całkowicie uzasadnione przesłanki do włączenia do zaleceń zdrowotnych długotrwałego stosowania stanoli i steroli roślinnych w diecie u osób z grup ryzyka choroby niedokrwiennej serca. Na podstawie innej metaanalizy 141 ramion 84 badań klinicznych można wysnuć wniosek, że redukcja frakcji cholesterolu LDL-C w wyniku konsumpcji fitosteroli wzrasta wraz z wiekiem pacjentów (tab. 1) [22].
Konkludując, zależna od dawki fitosteroli w spożywanych produktach redukcja poziomu LDL-C na poziomie 0,34 mmol/l (średnio o 8%) jest obserwowana przy długotrwałym stosowaniu średniej dawki fitosteroli 2,15 g/dobę. Przedstawione dane obserwacyjne wyraźnie pokazują, że
umieszczenie w codziennej diecie produktów zawierających sterole i stanole roślinne jest kluczowym elementem zapobiegania miażdżycy i rozwoju będących jej skutkiem schorzeń, takich jak nadciśnienie tętnicze, choroba niedokrwienna serca czy udar spowodowany zaburzeniami przepływu krwi w mózgu. W badaniach klinicznych wykazano również ważne znaczenie profilaktyczne stosowania produktów zawierających fitosterole u osób znajdujących się w grupie ryzyka rozwoju chorób nowotworowych.
Piśmiennictwo
- Muntner P., Lee F., Astor B.C., Association of High-Density Lipoprotein Cholesterol With Coronary
Heart Disease Risk Across Categories of Low-Density Lipoprotein Cholesterol: The Atherosclerosis Risk in Communities Study. Am J Med Sci. 2010.
- Altmann S.W., Davis H.R. Jr, Zhu L.J. et al., Niemann-Pick C1 Like 1 protein is critical for intestinal
cholesterol absorption. Science. 2004, 303 (5661):1201-4.
- Stein Y., Stein O.. Lipoprotein lipase and atherosclerosis. Atherosclerosis. 2003, 170(1):1-9.
- Oliva C.P., Livia Pisciotta L., Volti G.L. et al., Inherited Apolipoprotein A-V Deficiency in Severe
Hypertriglyceridemia. 2005, 25: 411.
- Rader D.J., Cohen J., Hobbs H.H., Monogenic hypercholesterolemia: new insights in pathogenesis
and treatment. J Clin Invest. 2003, 111 (12): 1795-803.
- Shin D.J., Osborne T.F., Thyroid hormone regulation and cholesterol metabolism are connected
through Sterol Regulatory Element-Binding Protein-2 (SREBP-2). J Biol Chem. 2003, 278
(36):34114-8.
- Xie C., Woollett L.A., Turley S.D., Dietschy J.M., Fatty acids differentially regulate hepatic cholesteryl ester formation and incorporation into lipoproteins in the liver of the mouse. J Lipid Res.
2002, 43(9):1508-19.
- Horton J,D,, Goldstein J,L,, Brown M,S.. SREBPs: activators of the complete program of cholesterol
and fatty acid synthesis in the liver. J Clin Invest. 2002, 109(9):1125-31.
- Ueda Y.. Scavenger receptor class A type I/II (SR-AI/II) Nippon Rinsho. 2001, 59 Suppl 2:369-72.
- Dembińska-Kieć A., Naskalski J.W., Diagnostyka laboratoryjna z elementami biochemii klinicznej,
wyd. II, Urban & Partner, 2005.
- Graf G.A., Li W.P., Gerard R.D. et al,. Coexpression of ATP-binding cassette proteins ABCG5
and ABCG8 permits their transport to the apical surface. J Clin Invest. 2002, 110 (5): 659-69.
- Wójcicka G., Jamroz-Wiśniewska A., Horoszewicz K., Bełtowski J., Liver X receptors (LXRs).
Part I: Structure, function, regulation of activity, and role in lipid metabolism. Receptory wątrobowe
X (LXR). Część I: Budowa, funkcja, regulacja aktywności i znaczenie w metabolizmie lipidów, Postepy Hig Med Dosw. (online), 2007; 61: 736-759
- General view of the Scientific Committee on Food on the long-term effects of the intake of
elevated levels of phytosterols from multiple dietary sources, European Comission, Health & Consumer Protection Directorate-General, 2002, 2006.
- Linsel-Nitschke P., Samani N.J., Schunkert H., Sorting out cholesterol and coronary artery
disease. N Engl J Med. 2010, 363 (25) :2462-3.
- Ifere G.O., Equan A., Gordon K. et al., Cholesterol and phytosterols differentially regulate the
expression of caveolin 1 and a downstream prostate cell growth-suppressor gene. Cancer Epidemiol. 2010, 34 (4): 461-71.
- Scarborough P., Nnoaham K.E., Clarke D. et al., Modelling the impact of a healthy diet on
cardiovascular disease and cancer mortality. J Epidemiol Community Health. 2010, 15.
- Scholle J.M., Baker W.L., Talati R., Coleman C.I., The effect of adding plant sterols or stanols
to statin therapy in hypercholesterolemic patients: systematic review and meta-analysis. J Am Coll
Nutr. 2009, 28(5): 517-24.
- Marangoni F., Andrea Poli A., Phytosterols and cardiovascular health. Pharmacological Research.
2010, 61, 193–199.
- Mannarino E., Pirro M., Cortese C. et al., Effects of a phytosterol-enriched dairy product
on lipids, sterols and 8-isoprostane in hypercholesterolemic patients: A multicenter Italian study.
Nutrition, Metabolism & Cardiovascular Diseases 2009, 19, 84-90.
- Plana N., Nicolle C., Ferre R. et al., Plant sterol-enriched fermented milk enhances the attainment
of LDL-cholesterol goal in hypercholesterolemic subjects. Eur J Nutr, 2008, 47:32–39.
- Katan M.B., Grundy S.M., Jones P. et al., Efficacy and Safety of Plant Stanols and Sterols in the
Management of Blood Cholesterol Levels. Mayo Clin Proc. 2003, 78: 965-978.
- Demonty I., Ras R.T., van der Knaap H.C. et al,. Continuous dose-response relationship of the
LDL-cholesterol-lowering effect of phytosterol intake. J Nutr. 2009,139 (2) :271-84.
|